傳遞遺傳信息到體內目標細胞內部一直是基因治療面臨的主要挑戰(zhàn)。近年來，基于脂質的系統(tǒng)，特別是脂質納米顆粒（LNPs），在實現(xiàn)核酸疫苗和治療劑的遞送方面取得了顯著進展。LNP技術從早期的脂質體研究到現(xiàn)代RNA疫苗和療法的60年的發(fā)展歷程，其最成功的應用莫過于作為mRNA疫苗的核心遞送系統(tǒng)，在抗擊COVID-19疫情中發(fā)揮了決定性作用，見證了科學從實驗室快速走向全球應用。然而，LNP的應用遠不止于此。從遺傳病、癌癥到傳染病疫苗，LNP技術正在重新定義現(xiàn)代醫(yī)學的治療疆界。

脂質體的形成和結構

脂質體是在水中分散的脂質形成的多層囊泡，通常由一個或多個脂質雙層組成，這些雙層圍繞一個或多個水性腔室。由于脂質體可以通過內吞作用進入細胞，隨后在內體或溶酶體中與膜融合，釋放其包裹的內容物。因此脂質體可以作為藥物和基因治療劑的載體。這種多層結構的設計使得LNP能夠巧妙地平衡保護性、穩(wěn)定性、細胞攝取和內體逃逸等多重功能。

• 核心：由可電離陽離子脂質（CILs）、膽固醇和核酸構成。在酸性環(huán)境下，CILs發(fā)生質子化帶正電，高效壓縮帶負電的核酸（如mRNA），并形成非規(guī)則的無序結構或反向六角相，這對后續(xù)的內體逃逸至關重要。
• 內殼：主要由磷脂（如DSPC）和膽固醇組成，起到穩(wěn)定核心結構的作用。
• 外殼：由PEG化脂質構成，其親水性的PEG鏈向外伸展，形成水合層，賦予LNP膠體穩(wěn)定性，減少在血液中被清除的幾率，并延長其半衰期。

LNP結構[1]

LNP-mRNA遞送系統(tǒng)的作用機制

1. 系統(tǒng)封裝與體外保護

LNP的核心功能之一是保護其mRNA載荷。LNP的脂質外殼將mRNA包裹在其核心，有效屏蔽核酸酶，防止其在體內循環(huán)中被降解。

2. 細胞攝取

LNP主要通過內吞作用進入細胞。其表面特性（如尺寸、電荷、PEG涂層以及吸附的血清蛋白冠）決定了它與特定細胞類型的相互作用。常見的攝取途徑包括網格蛋白介導的內吞作用或小窩蛋白介導的內吞作用等，使LNP被包裹在細胞內形成的囊泡中。

3. 內涵體包裹與酸化

細胞攝取后，LNP被包裹在稱為內涵體的細胞內囊泡中。內涵體經歷一個成熟過程，其內部pH值從最初的中性逐漸降低至酸性（pH ~5.5-6.0）。這一酸性環(huán)境是觸發(fā)LNP后續(xù)關鍵步驟的信號。

4. 內涵體逃逸

這是整個遞送過程最關鍵且效率決定性的步驟。內涵體內pH降低變酸，促使LNP中的可電離脂質子化并帶正電。這些脂質與內涵體膜相互作用，破壞其完整性，使mRNA得以釋放到細胞質中。

5. 功能性蛋白表達

釋放出的mRNA被核糖體識別并翻譯，合成所需的功能性蛋白質。翻譯產生的蛋白質可在細胞內部行使功能或通過分泌途徑被釋放到細胞外，發(fā)揮相應的生物學效應（如表達分泌性抗體、細胞因子等）。

6. 生物降解與清除

在完成mRNA遞送任務后，LNP的脂質成分（如磷脂、膽固醇等）可被細胞內的酶系統(tǒng)（如脂酶）逐步降解為生物相容性分子，參與細胞的正常代謝過程或被排出體外，從而避免了長期蓄積帶來的潛在風險。

LNP-mRNA遞送系統(tǒng)的作用機制[2]

廣泛的應用領域

脂質納米粒（LNP）技術作為一種先進的藥物遞送系統(tǒng)，已經在多個領域顯示出其廣泛的應用潛力。

• 預防性疫苗：COVID-19 mRNA疫苗的成功已驗證了LNP平臺在傳染病預防方面的巨大潛力，未來將應用于流感、RSV等多種疫苗研發(fā)。
• 蛋白質替代療法：通過遞送mRNA，在體內瞬時表達治療性蛋白，用于治療遺傳性疾病。
• 基因編輯：作為CRISPR-Cas9等基因編輯工具的遞送載體，用于精準修正致病基因。
• 癌癥免疫療法：遞送編碼腫瘤抗原的mRNA，激發(fā)患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。
• 罕見病治療：用于治療遺傳性轉甲狀腺蛋白淀粉樣變性。

LNP技術已經從一項前沿基礎研究迅速發(fā)展為驅動現(xiàn)代生物醫(yī)藥創(chuàng)新的核心平臺。對其結構的深刻理解與精準設計，是解鎖其全部潛力的關鍵。隨著對機制研究的不斷深入、新材料的開發(fā)以及制備工藝的優(yōu)化，LNP有望遞送更多種類的核酸藥物，治療更多既往無法觸及的疾病，最終引領我們進入一個全新的精準醫(yī)學時代。

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[1] Marité Cárdenas, Richard A,et al. Review of structural design guiding the development of lipid nanoparticles for nucleic acid delivery,Current Opinion in Colloid & Interface Science,Volume 66,2023,101705,ISSN 1359-0294,

[2] Cullis PR, Felgner PL. The 60-year evolution of lipid nanoparticles for nucleic acid delivery. Nat Rev Drug Discov. 2024 Sep;23(9):709-722. doi: 10.1038/s41573-024-00977-6. Epub 2024 Jul 4. PMID: 38965378.